1849年，广西农民李沅发聚集4000多人造反，这么小的一个造反，需要湖广总督坐镇，动用4省军队、几十万两白银才扑灭。可见，晚清的机制已经不如早期运行那么顺畅。面对规模更大的洪秀全造反，自然不能快速消灭了。
洪秀全四次府试落第，愤愤不平：等我自己来开科取天下士。1836年，看到《劝世良言》。1837年，开始传教，拜上帝。有两个追随者洪仁玕、冯云山，日后成为他的得力助手。后得两个信徒杨秀清和萧朝贵。此二人在传教过程中，多采用天神下凡附体的方式，蒙昧社会中，迷信比科学更有吸引力。因此得到众多民众的跟随。
1851年1月11日，洪秀全在金田村宣布起义，3月23日，洪秀全登基，称太平天王，正号太平天国。
太平天国起义时，远在京城的咸丰根本一无所知。通过奏折知道广西不平静，毕竟农民起义太多了。启用林则徐赴广西“荡平群丑”，林则徐于路上病逝。地方个官员把上帝会，称为“尚弟会”和“尚地会”，把韦昌辉的父亲认作头领，有的把洪秀全认为西洋人。
1851年7月，咸丰帝派出了新的钦差赛尚阿，一到桂林，太平军大胜清军，给了他一个下马威。后占领永安州城，洪秀全宣布：上到小天堂，凡一概同打江山功勋等臣，大则封丞相、检点、指挥、将军、侍卫。至小亦军帅职，累代世袭，龙袍角带在天朝。打天下，坐江山，还能世袭，下层民众自然喜欢。1852年5月，通过俘虏口供，咸丰帝这时才大概清楚了太平天国的主要首领，距金田起义过去了一年半了。
太平军攻打桂林，后进军湖南，1853年占据湖北武昌，此时的太平军已是50万大军，2月沿长江而下，直取“小天堂”---南京。
咸丰帝没有更好的办法，把负责官员革职拿问。赛尚阿之后，换徐广缙，后换成向荣，启用琦善，重用陆健瀛。结果1853年2月，两江总督陆健瀛兵败，逃归南京。长江沿岸清军闻风即溃。咸丰帝下旨抄没陆健瀛家产，将其子革职。圣旨还没到，陆健瀛和接任他的钦差大臣祥厚均被太平军所杀。
1853年3月28日，洪秀全进入南京，定为太平天国首都，与北京的清朝南北对立。
咸丰帝认为失败是用人不当，革职的革职，拿问的拿问，世人期望的林则徐还病逝了，依旧不能阻挡太平军的攻势。他想不到哪里有问题？要钱给钱，要兵给兵，把皇宫的香炉都融化了铸钱，连龙兴之地的兵勇都动了，太平军反而越来越强大。
咸丰帝下令把太平天国主要人员的祖坟掘毁，坏其风水。
看着一个个自己信任的重臣让自己失望，咸丰帝大概相信这是天命，已经无法阻挡，逐渐失去了整顿朝纲的自信，开始不理朝政了。
